目的探讨奥氮平联合利培酮治疗难治性精神分裂症患者的疗效与安全性。方法将难治性精神分裂症患者68例随机分为观察组（奥氮平联合利培酮治疗）和对照组（氯氮平联合利培酮治疗）各34例，疗程12周。采用简明精神病量表（BPRS）、临床总体印象量表（CGI-SI）评价临床效果，采用不良反应症状量表（TESS）评价药物不良事件。结果治疗第12周末，两组患者的BPRS总分和BPRS各项因子得分明显减少，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，两组患者的BPRS总分及各项因子得分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者的治疗总有效率为61.76%，对照组患者为73.53%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者的TESS总分低于对照组（P＜0.05），药物不良事件的发生率低于对照组（P＜0.05）。结论奥氮平联合利培酮治疗难治性精神分裂症的疗效肯定，其疗效与氯氮平联合利培酮的疗效相当，不良反应更少。